CpG Oligonucleotide
CpG ODN
CpG ODN mit immunstimulierender Wirkung
CpG-Oligonucleotide (CpG ODN) sind kurze, einzelsträngige DNA-Sequenzen, die einen relativ hohen Anteil an Cytidin-Guanosin-Dinucleotiden (CpG) aufweisen. Diese sogenannten CpG-Motive finden sich um ein Vielfaches häufiger in bakterieller und viraler DNA als in der DNA von Wirbeltieren. Ein typisches CpG-Sequenzmotiv besteht aus mindestens sechs Nucleotiden mit einem zentralen CpG-Dinucleotid. Die benachbarten Basen können beliebig sein oder auch palindromische Sequenzen beeinhalten.
Bei Wirbeltieren kommen solche CpG-Motive sehr selten vor und zudem liegt das Cytosin weitgehend in methylierter Form vor. Diese Unterschiede im Aufbau von bakterieller/viraler DNA und Wirbeltier-DNA können vom Immunsystem erkannt werden, wodurch potenzielle Krankheitserreger aufgrund ihrer abweichenden DNA-Struktur schnell und effizient identifiziert werden können.
Unmethylierte CpG-Motive werden bei Vertebraten vom angeborenen Immunsystem durch den Toll-like receptor 9 (TLR9) erkannt. Dieser wird in vielen Immunzellen exprimiert und leitet z.B. in dendritischen Zellen, NK-Zellen oder B-Lymphozyten eine Entzündungsreaktion ein. Dies kann über die Ausschüttung verschiedener Cytokine indirekt
T-Zellantworten anpassen und eine Verschiebung hin zur Th1-Immunantwort induzieren.
Synthetische Oligonucleotide, die CpG-Motive aufweisen, können effizient die Anwesenheit bakterieller oder viraler DNA nachahmen und eine charakteristische Immunantwort induzieren. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine gezielte Aktivierung des TLR9 durch CpG-Motive in vielen medizinischen Anwendungen eine entscheidende Rolle spielt. So kann beispielsweise die immunogene Aktivität von Impfstoffen verbessert (ODN als Adjuvans), Infektions- und Krebserkrankungen sowie Allergien gelindert und eine in der Tumortherapie wirkungsvollere Anti-Tumor-Antwort bei gleichzeitig reduzierter Toxizität im Vergleich zu Cytokinen erzielt werden.
Heute kommen überwiegend drei Klassen der CpG ODNs (A, B und C) zum Einsatz, die sich in ihrer immunstimulatorischen Aktivität unterscheiden:
Klasse A: Diese Klasse zeichnet sich durch ein zentrales CpG-tragendes palindromisches Motiv und einem polyG-Stretch am 3´-Ende aus, der durch PTO-Verbindungen vor unspezifischem Abbau schützt. CpG ODN der Klasse A regen die IFN-α Produktion stark an, sind jedoch lediglich schwache Stimulatoren der TLR9-abhängigen NF-κB Signalübertragung.
Klasse B: CpG ODN der Klasse B tragen ein Full-PTO Rückgrat mit einem oder mehreren CpG Dinucleotiden. Sie können äußerst effektiv B-Zellen aktivieren, aber nur sehr schwach die IFN-α Sekretierung.
Klasse C: Die Klasse C vereint die Eigenschaften beider Klassen. Sie verfügen sowohl über ein Full-PTO Rückgrat, als auch über ein CpG-haltiges palindromisches Motiv in der Mitte der Sequenz. Diese Klasse aktiviert zum einen die IFN-α Produktion, als auch die B-Zell Stimulierung.
Vielfältige Einsatzmöglichkeiten von CpG ODN:
- immunstimulierende Wirkung
- Einsatz als Adjuvans
→ verbesserte Antwort auf Impfstoffe
→ Reduzierung allergischer Antworten - Therapie von Tumorerkrankungen und Infektionskrankheiten
| CpG ODN | Sequenz | Klasse |
|---|---|---|
| CpG ODN 1826 | t*c*c*a*t*g*a*c*g*t*t*c*c*t*g*a*c*g*t*t | B |
| CpG ODN 2006 | t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t | B |
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Literatur:
1) Immune effects and therapeutic applications of CpG motifs in bacterial DNA. Krieg AM, Kline JN; Immunopharmacology 48 (2000), 303–305.
2) Synthetic CpG-ODN rapidly enriches immune compartments in neonatal chicks to induce protective immunity against bacterial infections. Gunawardana T, Ahmed KA, Goonewardene K, Popowich S, Kurukulasuriya S, Karunarathna R, Gupta A, Lockerbie B, Foldvari M, Tikoo SK, Willson P, Gomis S; Scientific Reports volume 9 (2019), Article number: 341.
3) C-Class CpG ODN: sequence requirements and characterization of immunostimulatory activities on mRNA level. Jurk M, Schulte B, Kritzler A, Noll B, Uhlmann E, Wader T, Schetter C, Krieg AM, Vollmer J; Immunobiology (2004), 209(1-2):141-54.
4) Immunostimulatory Activities of CpG-Oligodeoxynucleotides in Teleosts: Toll-Like Receptors 9 and 21. Lai C-Y, Yu G-Y, Luo Y, Xiang R, Chuang T-H; Front. Immunol. (2019), https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00179.
5) Immunotherapeutic uses of CpG oligodeoxynucleotides. Klinman DM; Nature Reviews Immunology (2004), volume 4, pages249–259.
6) CpG DNA as a vaccine adjuvant. Bode C, Zhao G, Steinhagen F, Kinjo T, Klinman DM; Expert Rev Vaccines (2011); 10(4): 499–511.
